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中国生物制药业两大突破口

2012年01月11日 21:26 来源: 金融界网站 【字体:

  生物制药(biopharmaceutical)是近二十年兴起的,以基因重组、单克隆技术为代表的新一代制药技术。与传统行业类似,生物制药产业也由研发、测试、上市销售三个阶段组成。但与传统化学药产业由大型药企所垄断不同,生物制药领域内的创业型企业借助技术基础不同形成的进入壁垒,异军突起,形成了以企业间联盟为主的独特产业格局。

  目前,国内的生物制药行业虽然规模仍然较小,集中度较低,但已形成较完整的产业链。上游的研发环节聚集了一批中小型企业,主要为其他大型药企提供研发服务。在生产环节,国内生物制药企业的生产能力在“十一五”期间取得长足发展,但结构不均衡,出现低端药物产能过剩,高端药物产能不足的现象。下游流通销售是产业链相对薄弱的环节,但随着政策管制的逐步放开,医药流通行业发展迅速。

  目前国内较不发达的政策环境、融资环境、周边产业配套等成为制约生物制药行业发展的主要瓶颈,这突出表现在四个方面:第一,对知识产权的保护仍有欠缺;第二,监管制度不完善,各部门职责不清,甚至出现自相矛盾的现象;第三,金融工具不够用、不合用,具体表现为过于依赖风险投资;第四,产业周边体系不成熟,上游基础研究仍然薄弱,下游销售渠道限制较多,医保等配套仍不完善等。

  就目前国内生物制药行业的发展状况来看,产品仍以仿制药和原料药为主,自主研发能力薄弱。高端仿制药和CRO是最有希望在短期内取得关键性突破的环节。这两者的共同点包括需求增长较快、前景明朗,国内的成本优势明显,并且在国内已经有一定的积累。不同之处在于,CRO未来市场规模可能较为有限,对整体经济发展支撑作用较弱,而生物仿制药市场规模较大,对经济发展的支撑作用更为明显。

  未来中国医药(600056)市场潜力巨大,为生物制药企业的发展提供广阔空间。为了进一步提升国内生物制药产业的品质,政府应当从改善生物制药行业周边的生态开始入手,强化中国企业竞争力。这方面可以考虑借鉴新加坡、韩国等发展生物产业的经验,实现由政府推动的生物产业赶超计划。

  一、生物制药:技术基础和产业链

  生物制药(biopharmaceutical)是近二十年兴起的,以基因重组、单克隆技术为代表的新一代制药技术。对生物制药行业的界定可以粗略分为广义、狭义两种。广义的生物药是指利用活组织或其他生物过程生产的药物,包括一些小分子药物。狭义生物药主要包括用重组、单克隆技术制造的蛋白(抗体)、多肽、核酸类(DNA、RNA、反义寡聚核苷酸)等具有生物活性的大分子药物,以及某些减毒的病毒/细菌。

  本文讨论的重点是狭义生物药,以及生物药在国内研发、制造、销售过程。广义的生物药涵盖所有可以通过发酵等生物过程生产的药物,包括很多已经可以化学合成的小分子药物,如各类维生素。狭义生物药是上世纪70年代生物技术革命的直接产物,被视为“现代生物药”,以区别于传统的发酵等生物技术,也是本文研究的对象。

  制药行业产品与公众健康息息相关,因此政府对其监管的力度、深度远超其他制造业。制药行业产业链可以简单分成研发、测试、上市销售三个阶段。研发阶段包括确立疾病机理、作用靶标、筛选评价化合物、先导物发现和优化等环节,最终得到候选药物。测试阶段包括动物实验(生物活性/毒理)、I~III期临床实验(安全/有效性)、对整个实验过程的复核等,直到拿到相关药物上市销售的批文。销售阶段包括确定生产工艺、生产方式(代工/自产)、销售渠道(医院/药房)等。三阶段各自独立,但在时间上可能部分重合,例如药物的批量生产可能在二期或者三期临床实验阶段已经开始。

  制药行业产业链示意图

  严格的监管直接导致药物研发周期拉长,特别是在测试阶段,企业投入直线飙升,成为整个制药产业链的成本重心。制药行业全产业链几乎都在政府的层层监管之下,而且此类监管专业性极强,配套标准、规程等十分复杂。药品产业链在进入动物实验阶段就需要开始遵循监管机构认可的严格规则进行实验,甚至到上市之后还需要配合监管机构对药物的长期作用进行观察。以药品研发体系最成熟发达的美国为例,其整个测试、销售阶段均在食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)监管下。

  药品的整个研发周期长达10-12年,其中大部分花费在昂贵繁琐的测试阶段,而且通过率极低,大约只有0.02%的先导物最终能成为合格药物。低通过率、昂贵的合规测试等造成新药研发花费巨大,并有逐年增长的趋势。根据DiMasi等人2003年的估计,每个新药的研发成本约为8亿美元 ;到2007年,DiMasi和Grabowski估计的花费达到12.4亿美元 ;而2010年,Adams和Brantner用同样的方法估计的研发花费已经达到14亿美元 。

  美国的药物研发和审批过程

  临床前实验 临床I期 临床II期 临床III期 FDA审查

  内容 评价药物活性及安全性 确定安全剂量 评估药物有效性及副作用 验证药物有效性和长期反应 过程合规审核/结果审核

  耗时(年) 3-3.5 1 1.5-2 3-3.5 2-3

  测试群体 动物 50-100例健康志愿者 100-300例患者 >3000例患者 --

  测试药物数 5000 8-15 4-8 2-3 1

  估计花费*

  (百万美元) 59.9 32.3 37.7 96.1 --

  实际进程 短期动物实验

  临床I期

  临床II期

  临床III期

  长期动物实验

  数据来源:CMR International, DiMasi & Grabowski (2007),三星经济研究院整理;

  *估计花费是根据2000年所做调查给出的

  组成生物制药产业链的各环节与传统制药行业基本一致,但每个环节的技术基础与后者差异很大。主要的生物制药技术如基因重组、单克隆等均源于上世纪70年代对细胞内部结构的突破性发现,生物药在分子结构、物化特性、制备技术等方面与化学药不同。

  生物药和传统化学药的简单比较

  生物药 化学药

  有效成分 通常为具备生物活性的蛋白质、DNA、病毒/细胞组织等 通常为没有生物活性的小分子化合物如酮、酯类、磺胺等

  分子量 通常大于5000Da 通常在5000Da以下

  剂型/给药方式 因分子量大难于被细胞直接吸收,同时容易分解失活,所以通常不能通过呼吸道或消化道给药,而需直接进行组织注射 可以采用溶液、片剂、汀剂、雾化等多种制剂形式;给药手段多样,口服、注射、吸入等均为常见手段

  制备过程 在生物组织/细胞中直接培养,通常不能精确复制 组织培养或化学合成,通常可以精确复制

  销售渠道 受储藏、给药条件限制,通常走处方药渠道销售 储藏、给药方式灵活,销售渠道多样(处方药、OTC)

  数据来源:三星经济研究院整理

  借助技术基础不同形成的进入壁垒,生物制药领域内创业型企业异军突起,打破大型药企的垄断,形成了以企业间联盟为主的独特产业格局。传统制药行业市场集中度较高,大型制药企业往往是已打通从研发到销售全产业链条的垂直一体化企业,整个行业为这些企业把持。

  反观生物制药产业,目前成熟市场如美国,其生物制药产业链往往是由科研单位、小型或创业型生物制药公司、大型制药企业、和药物零售渠道组成的松散联盟。这一松散联盟包裹在由私人关系、合作研发、专利授权、股份投资等构成的一张异常致密的关系网中,在分散风险的同时保持了富有活力的创新精神 。

  1998年美国生物制药行业关系网

  数据来源:Powell WW, White DR, Koput KW, Owen-Smith J, 2005, “Network Dynamics and Field Evolution: The Growth of Inter-organizational Collaboration in the Life Sciences.” American Journal of Sociology 110(4):1132-1205; 图中蓝色结点代表生物制药企业,黄色结点代表传统大型药企,棕色代表政府支持研究所,灰色代表风投;红线代表研发合作,绿线代表融资关系,蓝线代表商业合作,粉线代表专利授权关系。

  值得注意的是,近年来出现传统制药行业与生物制药行业融合的趋势,传统药企与新兴生物药企之间的界限也越来越模糊。这一方面是因为领先的生物制药企业如Amgen, Genzyme等规模越来越大,在组织结构、人员配置等方面与传统大型药企渐趋一致。另一方面,传统的医药企业也通过并购、合资、战略联盟等方式进入生物制药领域,如Hoffman-La Roche在收购Genentech后,已将生物药纳入自己的产品线 。

  二、国内生物制药行业发展现状

  II.1 规模小、集中度低、增速快

  国内生物制药行业规模仍然较小,但增速很快。“十一五”期间(2006-2010),中国生物制药行业规模增长272%,目前已经达到年销售超千亿元的水平。绝对数量上,这一行业规模仍然较小:仅美国生化公司安进(Amgen)一家2010年销售就达到150亿美元,接近中国生物制药全行业的销售额。但在相对增速上,全行业销售年复合增长率22.16%,几乎是同期中国GDP增速的两倍。

  中国生物制药行业年销售额(亿元)

  数据来源:国家统计局,三星经济研究院整理

  中国生物制药企业数量众多,规模普遍较小,行业集中度较低。截至2010年底,全行业企业数达到860个,从业人员达到13.91万人,但规模均较小。行业内最大的五家上市企业(华兰生物(002007)天坛生物(600161)、科华生物、双鹭药业(002038)达安基因(002030))2010年营业收入共40.72亿元,仅占3.8%的市场份额。

  行业内各类企业营收占行业总营收比例

  数据来源:中经网《2010年4季度中国生物制药行业分析报告》

  II.2 已形成完整产业链

  在产业链上游的研发阶段,聚集了一大批中小型生物制药企业,他们主要为国内外其他大型药企提供研发服务。目前在北京、上海等生物制药企业聚集区,已有数个较知名的医药研发承包商(contract research organization,CRO) 联盟。这些企业提供的服务多种多样,包括前期的先导物筛查等、后期的组织临床试验、相关药物审批手续申报等。

  部分国内生物制药CRO联盟

  名称 成立时间 会员数 基地所在地

  上海张江生物医药基地 1996年 40 上海张江高新技术产业开发区

  中关村(000931)CRO 联盟 2006年7月 50+ 北京中关村生命科学园

  生物技术外包服务联盟 2005年9月 28 北京

  数据来源:三星经济研究院整理

  国内生物制药企业的生产能力在“十一五”期间取得长足发展,但结构不均衡,出现低端药物产能过剩,高端药物产能不足的现象。以疫苗产业为例,目前我国已经是全球最大的疫苗生产国,现有28家大型疫苗企业,年产疫苗10亿人份。但疫苗产品结构并不合理:一半以上产品是用于预防脊髓灰质炎、麻疹等常见病的疫苗,绝大部分产品走国家计划免疫疫苗的渠道销售。而消费者自愿选择的有价疫苗多为外国公司把持;对尖端的癌肿、AIDS疫苗研制,国内仍处于起步阶段。

  下游流通销售是国内生物制药产业链相对薄弱的环节,但随着政策管制的逐步放开,医药流通行业发展迅速。受给药方式等限制,疫苗、抗体类药物必须通过医疗机构等专业的渠道进行销售,门槛较高,规模相对较小的生物制药企业通常无力自行建设专业销售渠道。

  目前生物药的销售渠道大多集中在资金实力相对雄厚的上市企业手中,如华兰生物、天坛生物、双鹭药业等,均在大力发展地区性销售网络。已经有一些企业开始代理销售国外制药巨头的产品。如智飞生物(300122)在2011年4月与默克(Merck)签署《市场推广服务合同》,在国内销售后者的麻风腮疫苗和肺炎疫苗。

  总体看来,目前国内已形成涵盖前期开发、临床前/临床测试、规模生产、批零销售等各环节的较完整生物制药产业链。个别技术和资金实力较强的生物制药企业已经打通了从生物药研发到销售的整个产业链,实现药物研发、生产销售的一体化。

  II.3 研发投入不够,弱点明显

  目前国内生物制药行业企业的产品仍以仿制药(generic drug)和原料药为主,自主研发能力相对薄弱,投入不足,竞争激烈。我国已经批准上市的382个不同规格的基本工程药物和基因工程疫苗中,只有21个属于原创,其余94.5%产品均为仿制药。

  国内生物制药行业在研发投入水平上差异较大,仅少部分生物药厂家投入接近国际水平,其他企业在研发投入上远远落后,发展后劲不足。双鹭药业研发投入占销售额比例已经接近国际先进水平。但产品以传统的疫苗、血液制品为主的企业如天坛生物、华兰生物等,研发投入严重不足,可能面临未来发展后继无力的局面。

  2010年各企业研发投入占销售额比例

  数据来源:各企业年报;Amgen2010年研发费用总额27.73亿美元,是天坛、科华、双鹭、华兰、达安当年销售额总和的4.5倍

  三、发展瓶颈:不发达的周边生态系统

  生物制药产业处于由政策环境、融资环境、周边产业配套等构成的生态系统中,国内较为落后的生态系统成为制约生物制药行业发展的瓶颈。成熟的法律体系、监管制度,发达的金融工具,和完善的医保制度、公立机构等周边配套是欧美等国生物制药产业持续创新、健康发展的动力。

  目前环绕中国生物制药行业的生态系统仍很落后,表现在四个方面。对知识产权的保护力度仍有欠缺;监管制度不完善,各部门职责不清,甚至出现自相矛盾的现象;金融工具不够用、不合用;产业周边体系不成熟,如上游基础研究仍然薄弱,下游销售渠道限制较多,医保等配套仍不完善等。

  III.1 知识产权保护薄弱,监管链条割裂

  中国的知识产权保护体系建设已经取得长足发展,已经加入所有31个相关国际公约中的15个,对专利、版权、商标权的法律保护在不断加强。中国已是所有五个的在知识产权保护方面最重要的国际公约的成员国。1985年加入的《保护工业产权巴黎公约》。1992年加入《保护文学艺术作品的伯尔尼公约》和《世界知识产权组织版权条约》(WCT)。2001年加入的《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPS)。2007年加入的《世界知识产权组织表演和录音制品条约》(WPPT)。

  高速增长的知识产权官司数量从一个侧面说明国内保护知识产权的社会共识正在逐渐形成,对知识产权的保护工作也愈发重视。2010年全国新收知识产权案件42931件,比上年增长40.18%,诉讼标的总金额794801.33万元;审结41718件,比上年增长36.74%。

  2010年各类知识产权案件

  数据来源:《中国法院知识产权司法保护状况(2010年)》白皮书,三星经济研究院整理;其中专利侵权案5785件,增长30.82%,增速仅次于著作权案。

  目前中国对知识产权的保护力度仍然较弱,尤其是专利保护,主要体现在对专利侵权的处罚力度比较低、执行不力。刑事责任方面,中国刑法典分则第3章规定侵犯专利权最大刑期为3年以下有期徒刑。相比之下日本专利侵权刑责顶限为5年,而韩国是7年。

  民事责任方面,专利法及08年修正案的表述均较为模糊。罚金顶限为不法所得或直接损失的四倍,但未给出不法所得或直接损失的计算方法,而在无法计算时默认最大值为一百万元,算法较为保守 。虽然国内知识产权诉讼数量及审结数量都大幅增加,但执行难是业界普遍感受。

  中国专利申请对目标物、制备过程等细则可能与其他国家不同,需要引起注意。就目前国内专利申请实践来看,微生物(如细菌、病毒、质粒、原生物、藻类等)和遗传物质(如基因、DNA、RNA、染色体等)是可以申请专利保护的。

  但动植物个体或组织(如干细胞、受精卵、转基因动植物等)是不可以申请专利保护的,只能通过对制备过程或者特殊技术进行专利注册来间接保护。聚核苷酸类物质,只有精确的核苷酸序列才能申请专利,同源物则不可以专利化;但对多肽类,则可以根据其物化特性来申请专利 。

  知识产权作为产品研发等创造性活动的成果,是生物制药企业的核心资产,对知识产权保护不力会增加国际制药企业投资国内的疑虑,也削弱本土企业的创新意愿。

  由于生物制药产品较为特殊,对其进行专利保护仍然较为困难。生物制药主要是利用活细胞培养特异物质,最终分离提纯为药物产品,但每个细胞(即便是单克隆细胞)都不相同,特异物质也会有差异,结构复杂的抗体类物质尤其如此,因此在技术上来说,鉴定此类物质的专利侵权较为困难 。

  某些专利不得不采用迂回的办法,通过对制备过程的精确描述来进行最终产物的专利化,增加了被仿制的风险。我国目前对生物仿制药的界定不清,处于临床研究阶段和已经获批上市的抗体类新药几乎全部是国外已上市产品的仿制药,为未来知识产权纠纷埋下隐患 。

  国内生物制药企业面临着药政、卫生、质检、工商、税务、知识产权等多个部门的监管,各监管部门缺乏沟通,导致企业陷入无所适从的尴尬境地。各个监管部门之间功能重叠,缺乏监管次序,遇事部门利益优先,无视监管效果是造成制药企业无所适从的根本原因。

  药监局主管新药审批,知识产权局主管专利审批,但是两者缺乏沟通,甚至出现某些侵犯专利的药物成功获得药监局审批拿到生产销售许可的事例。

  不仅如此,2007年修订的《药品注册管理办法》还撤回了药监局注销侵权药物新药注册批号的权力。药监局新药注册司司长张伟说:“取得专利不等于取得药品批准文号,批准文号也不因专利影响是否批准。” 科学时报将这一言论解读为“一项侵犯他人专利的药品有可能获得SFDA的批准文号,而且也不会因为侵权遭SFDA注销” 。这也意味着药监局基本放弃参与知识产权保护,企业只能通过其他法律渠道保护自己的利益。

  III.2 上游基础研究薄弱,研产分割

  生物制药的上游基础研究仍然薄弱,而且与产业界联系不紧密,科技成果产业化率很低。中国政府对基础科学研究的投入高速增长,以受国务院直接领导、财政直接拨付的国家自然科学基金为例,财政拨款快速增长,2010年突破百亿元大关。

  2000-2010年国家自然科学基金委财政拨款

  数据来源:国家自然科学基金委年报,三星经济研究院整理

  但在具体的研究经费分配上,生物制药并非生命科学基础研究重点,生物制药前端的药理、细胞生物学、组织工程投入比较有限。还是以国家自然科学基金为例,虽然医学科学部和生命科学部是所有八个科学部中2010年基金投入最多和第三多的部门,但学部内与生物制药相关的拨款占比较小。医学科学部中,与制药相关的医学七处获批资助金额仅占整个学部的6%,在所有八个处中敬陪末座。

  医学科学部2010年获批项目资金分布

  数据来源:《国家自然科学基金资助项目统计资料》(2010),三星经济研究院整理

  而生命科学部资助范围很广,涵盖食品、农学、畜牧、林业、生态等多方面,分摊下来与生物制药相关的生物力学、细胞学、遗传学等方面的资金并不多。

  生命科学部2010年获批项目资金分布

  数据来源:《国家自然科学基金资助项目统计资料》(2010),三星经济研究院整理

  另外,目前国内的基础研究大部分在公立的科研院所完成,主要依赖国家财政资助,这实际上助长了基础科学与产业界分割的倾向,科研成果产业化率非常低。一项对1991-2002年中国生物科技学术文章与专利的关系研究发现,学术文章或研究成果转化为专利的比率为70:1 。这一方面可能是由于部分学术文章低水平重复发表造成的,另一个重要原因可能在于国内学界对科研成果产业化的重视不够。

  III.3 融资渠道狭窄、周边配套不全

  医疗健康行业发展迅速,受到国内风投(VC)和私募(PE)的青睐,融资规模逐年上升。2010年,国内医疗健康行业共吸引VC/PE投资18.6亿美元,同比猛增81%。但此类资金投向大都为原料药、中医药、医疗设备等较为成熟、风险较低的传统行业,对生物制药方面的投资仍然较少。

  2010-2011年4月医疗健康行业VC/PE投资细分

  投资件数占比 金额占比

  医药行业 55% 67%

  医疗设备 23% 18%

  生物技术* 11% 5%

  医疗服务 9% 8%

  其他 2% 2%

  数据来源:《投中观点:医疗健康持续受到关注 医药行业为投资主流》2011-4-29;三星经济研究院整理

  *金额占比5%而投资件数占比(11%)说明生物技术项目单项投资还不到其他项目单项投资的一半

  VC/PE的谨慎可以理解,实际上,在欧美等发达市场,大型医药企业和公开市场,而非VC/PE才是小型生物制药创新企业最重要的融资渠道。生物药研发项目专业性强、投资周期长、风险大,VC/PE的投资周期一般为3-5年,通常不会在某一个项目上重复进行多轮大额投资。

  在新药开发进入到需大量资金支持的临床试验阶段之后,来自大型药企的资金支持和/或公开市场募集资金,成为研发项目能否持续进行的决定因素 。但目前国内的情况是,这些小型生物制药企业很难在公开市场募集资金,而国内的大型制药企业也很少参与投资此类小型生物制药企业和他们的新药研发项目。即便是创业板也要求IPO企业连续实现盈利,而很多创新型生物制药企业仍处在“烧钱”研发阶段,很难达到上市融资的门槛。与欧美等地企业间存在极为密集复杂的行业关系网正好相反,国内医药行业内部互相间往来较少,大型医药企业也很少入股创新型企业或组建研发联盟。

  金融工具不够用、不合用阻碍生物制药行业发展。投资周期长、风险大导致生物制药企业,尤其是创新型生物制药企业严重依赖风险投资,几乎没有其他的融资手段,对其未来发展极为不利。很多情况下,VC/PE成为这类企业仅有的资金来源,处于弱势的创新型企业为得到融资不得不出让大部分股权,这可能极大削弱核心研发团队的积极性。

  另外,在公开市场募资、大企业投资渠道不畅的情况下,政府的科研资金担负起资助创新的责任,这往往不利于开发成果的最终产业化。

  最后,在国内投资者缺位的情况下,外资较容易得到质量较好的投资机会,例如,目前国内的单抗(monoclonal antibody, 单克隆抗体)类生物药企业多为合资企业。

  医保、销售等制药产业周边政策和硬件配套较为落后,对中国生物制药产业未来发展前景产生不利影响。由于生物药的单价普遍较高,很少被选入中国医保药品目录,在很大程度上限制了生物药在国内的推广。2009年版的医保药品目录中只有少部分价格低廉的生物药如胰岛素、肝素、疫苗等入选甲类药物,另有少部分干扰素、白介素、细胞生长因子等入选乙类药物 。价格较高的抗体类药物和其他专利生物药极少被纳入医保,限制了此类药物在临床上的应用。

  由于生物药的特殊性,其对下游物流、配售等环节要求较高。为保存药物有效成分的生物活性,很多生物药的给药途径、储存条件要求都较为苛刻,对下游物流等环节的硬件设施要求较高。由于缺乏专业化的渠道商,小型生物制药企业或者花费巨资自建物流、销售网络,或者被迫与大型药企结盟,借用后者的渠道销售自己的产品。

  四、突破口:高端仿制药和CRO

  就目前国内生物制药行业的发展状况来看,高端生物仿制药和CRO是最有希望在短期内取得关键性突破的环节。生物仿制药和CRO有一些共同的特点,包括需求增长较快、前景明朗,国内的成本优势明显,并且在国内已经有一定的积累。不同的是,CRO未来市场规模可能较为有限,对整体经济发展支撑作用较弱,而生物仿制药市场规模较大,对经济发展的支撑作用明显。

  IV.1 高端仿制药

  生物仿制药(biosimilar),特别是单抗等高端生物仿制药的技术壁垒较高,未来需求巨大,在一定程度上对仿制药企业的利润水平和发展速度提供了保障。目前全球对生物药的需求巨大,但是生物药的价格较为昂贵,对其普及造成限制。在治疗肿瘤、免疫/神经系统疑难疾病、和某些遗传缺陷、突发群体性疾病方面,生物医药比传统手段在检测、疗效上有明显优势。

  近年来全球生物药需求稳定高速增长,已经出现一批年销售额在10亿美元以上的“重磅炸弹药物”(blockbuster drug) 。

  但生物药对制造、物流等环节硬件要求高,而且产量较低,因此其价格普遍较贵,尤其是高端的单抗类药物,年用药成本动辄上万美元,限制了此类药物的普及。

  2009年全球销售前五名生物药

  商品名 销售额

  (亿美元) 销售公司 用药成本*

  Enbrel (etanercept) 65.8 Amgen, Wyeth,

  Takeda Pharmaceuticals $10,000 -40,000/年

  Remicade (infliximab) 59.3 Centocor (Johnson & Johnson), Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma $19,000 -22,000/年

  Avastin (bevacizumab) 57.7 Genentech, Roche, Chugai $90,000/年

  Rituxan/MabThera (rituximab) 56.5 Genentech, Biogen-IDEC, Roche $3,700/周

  Humira (adalimumab) 54.8 Abbott, Eisai $14,000/年

  Source: LaMerie Business Intelligence, Barcelona,三星经济研究院整理;

  *用药成本会因患者病情、药物用量等因素而有所不同,此处为根据一般情况估算结果

  生物仿制药,特别是单抗类仿制药的生产技术要求较高,同时审批制度复杂,这在一定程度上可以防止生物仿制药走上化学仿制药过度竞争、利润微薄的老路。

  生物药的分子量越大,结构越复杂,技术要求越高;而且生物仿制药并非专利药的复制物,而是类似物,须经临床试验确定其与专利药是否生物等值(bioequivalence)。

  欧盟在2003年开通生物仿制药审批通道(biosimilar pathway),循此通道上市的生物仿制药研发周期比化学仿制药长3-5年,费用1-2亿美元,远高于后者的100-500万美元。

  常见生物药结构及技术难度*

  非糖基化蛋白 糖基化蛋白 抗体

  胰岛素:

  由51个氨基酸组成,

  分子量:5.808kDa,

  培育载体:大肠杆菌 红细胞生成素:

  由193个氨基酸组成,

  分子量:34kDa,

  培育载体:

  中国地鼠卵巢细胞

  (Chinese Hamster Ovary, CHO) 英夫利昔单抗:

  分子式:C6428H9912N1694O1987S46

  分子量:154kDa,

  培育载体:

  中国地鼠卵巢细胞

  (Chinese Hamster Ovary, CHO)

  GCSF:

  由175个氨基酸组成,

  分子量:18.8kDa,

  培育载体:大肠杆菌

  低 技术要求 高

  资料来源:三星经济研究院整理;糖基化蛋白须在真核细胞中培育,其上附着的多糖链条会因为培养基础中各种配方物质含量的不同而不同,基本无法复制,抗体类的培养更是如此。

  美国于2010年3月通过类似的“生物制剂价格竞争与创新法”(Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA) 。这为建立生物仿制药审批通道扫清障碍,但在具体执行细节上仍有争论 。

  最后,单抗类高端生物药对生产环节的技术要求较高,投资巨大,构成限制过度竞争的另一个重要壁垒。单抗类药物多采用哺乳动物细胞培育,培育环境、调制配方等技术细节对目标抗体在细胞中的表达效果起关键作用,决定最终产品的产量和品质。

  目前动物细胞培养反应器的生产能力约为2克蛋白/升反应器/年,达到正常销售规模约需要20千克/年的产能,或约1万升反应器,粗估固定资产初始投入1亿美元 。

  专利药昂贵、生物仿制药生产的时间窗口打开、审批政策逐渐就绪,这些因素都为全球生物仿制药行业未来高速发展打下基础。未来3到5年,生物药专利保护将密集到达时限,为生物仿制药上市打开时间窗口。Research and Markets预测,至2014年,全球生物仿制药市场规模将达到149亿美元,2016年,所有到期专利生物药的总价值达到260亿美元,仿制药市场空间巨大 。

  此外,由于专利生物药价格昂贵,市场认知度较高,因此同类仿制药上市之后通常可以在较短时间内实现放量增长,帮助生产企业实现快速盈利。专利药厂家在前期营销过程中已经进行深度市场教育,因此仿制药比较容易被医生接受。例如2010年7月FDA批准Sandoz生产的依诺肝素(Lovenox)仿制药上市,当年即实现销售约5亿美元。

  生物仿制药审批和制造过程复杂,导致同类竞争者较少,在一定程度上保证了企业的利润率。专利到期后生物仿制药通常只有2-3个,远少于化学仿制药的10个甚至数十个。

  目前国内已经有一些生物仿制药上市,部分企业已经具备研制、生产高端单抗类仿制药的能力。目前已经有相当数量的国产单抗类药物上市,包括少数人源化单抗药物,说明国内企业的生物药制造和研发技术已经相对成熟 。

  部分国内上市的国产单抗类药物

  抗体名称 批准时间 生产厂 靶抗原 适应症 类型

  OKT3 2002 武汉生物制品研究所 CD-3 抗移植排斥 鼠源

  抗人IL-9单抗 2003 大连亚维 IL-9 银屑病 鼠源

  重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普) 2005 中信国健 -- 类风湿关节炎、银屑病和强直性脊柱炎 人源化

  碘(131I)肿瘤细胞核单抗 2006 美恩生物 -- 肺癌 人鼠嵌合型

  碘(131I) Metuximab 2006 成都华神,

  第四军医大 CD147 肝癌 鼠源

  Nimotuzumab 2008 百泰生物 EGFR 结直肠癌 人源化

  重组抗CD25单抗 2010 中信国健 CD25 抗移植排异 人源化

  数据来源:长江证券(000783)2011《单克隆抗体-精确制导的靶向制剂》,三星经济研究院整理

  中信国健、百泰生物、美恩生物、上海赛金等实力较为雄厚的合资公司已经具备了较强的技术和生产能力。中信国健为中信泰富(51%)与兰生国健(研发团队控股,上海市国资委参股)组成的合资公司,其主打产品益赛普2010销售额约4亿元,并已进入上海医保范围。

  除中信国健外,百泰生物(中国古巴合资)、美恩生物(中美合资)、上海赛金(中美合资)等企业也都有单抗产品上市或在进行后期临床试验。目前中信国健和上海赛金各有4条750L生产线,百泰生物有2条750L生产线;另外中信国健新投入的2条3000L生产线正申报GMP认证,是为数不多的几个突破1000L生产瓶颈的中国企业。

  虽然已经有一定的积累,但国内企业在研发和生产方面仍存在技术难题,而且由于仿制药/专利药认定不清,可能会在进入国际市场的时候被对手“专利狙击”。国内企业生产仍面临技术瓶颈,例如真核细胞抗体表达量低下、哺乳动物细胞培养放大工艺、连续灌流工艺不过关等,此类技术秘密难以模仿,只能自行摸索。

  目前国内的临床研究和上市的单抗类药物多为国外上市产品的仿制药 。但在国内尚未出台生物仿制药审批通道的情况下,走的是新药审批的通道,成本较高的同时面临未来出现知识产权纠纷的风险。截至2009年,在国际生物技术专利中,美国占52.7%,日本占10.1%,韩国占1.5%,中国仅占0.73%,在这样的情况下若爆发专利纠纷,中国企业几乎无还手之力 。

  IV.2 CRO

  与欧美等发达国家CRO行业相比,在国内开展CRO业务的成本优势十分明显,因此国内CRO产业在很长一段时间内主要面向国外制药企业,发展迅速。低廉成本、庞大的人口/患者群、基因多样性等常常被拿来当作国内CRO企业的竞争优势 。具体说来,国内前期生化试验的成本是国外的30-60%,动物/毒理试验成本是国外的30%,I期临床的成本是国外的15%,II、III期临床的成本是国外的20% 。

  近年来国内医药外包兴起,给CRO企业带来新一轮发展机遇,但总体规模仍然较小。来自国内的大额CRO合同近来屡屡出现,如中美奥达为恒瑞药业开发抗肿瘤抗体药物,科信必成为扬子江药业研发抗高血压药物缓释剂等。

  中国的CRO行业还面临来自印度等低成本国家的激烈竞争。印度国情与中国相似,成本低廉、有巨大的病患群、生物多样,不仅如此,印度还有较强的语言和沟通优势,是目前中国企业在国际CRO市场上的主要竞争对手。

  但低成本背后可能隐藏道德风险,在信息不对称的掩护下,给试验参与者健康补偿、试验保护、意外赔偿打折,造成不良影响。由于药监局并非医院的主管单位,无法对后者的行为进行监督,导致少部分医院在利益诱惑下对病人实施未经药监局批准的临床试验,给临床试验带来道德风险。

  随着相关法规程序逐步健全、主管部门对药物审批过程的伦理日渐重视,单纯依靠低成本的CRO将逐渐退出市场,给高水准CRO企业带来主导行业整合的机会。例如药明康德出手并购百奇生物、康龙化成收购维通博际中国等,此类并购在一定程度上改善了国内CRO行业结构。另外,随着人力成本的提高,中国CRO企业的成本优势逐渐削弱,提升研究品质、为客户提供定制服务成为国内企业未来发展的必经之路。

  ?? 结论和建议

  未来中国医药市场潜力巨大,为生物制药企业的发展提供广阔空间。在收入增长、医保改革逐渐深入、城镇化、人口老龄化等多重因素影响下,国内医疗和药物需求已经进入快速增长期。国内药品市场总规模由2000年的1572亿元上升到2010年的7556亿元,年复合增长率约为17%,预计中国医药市场规模将在2013年前后将进入世界医药市场前三名。

  医药市场规模排名

  2003年排名 2008年排名 2013年排名*

  美国 美国 美国

  日本 日本 日本

  德国 法国

  中国

  法国 德国 德国

  意大利

  中国 法国

  英国 意大利 意大利

  西班牙 西班牙 西班牙

  加拿大 英国 巴西

  巴西 加拿大 加拿大

  中国 巴西 英国

  数据来源:IMS Health,三星经济研究院整理

  作为未来医疗健康的重要发展方向,生物制药行业发展受到中国政府政策鼓励。国家在从“八五”到“十二五”的连续五个战略规划中都将生物制药产业列为重点。“十一五”和“十二五”规划中均列明“重大新药创制”专项,分别投入66亿元、100亿元用于新药研发,而生物制药是这一专项扶持重点之一 。国家生物制药“十二五”专项规划将于年底前公布,必然带动各级政府药密集出台配套政策,从科技投入、税收激励、金融支持、政府采购等多方面支撑产业发展。

  在巨大市场潜力和广泛政策支撑引导下,私营和外资部门对生物制药产业的投资意愿强烈。近年来生物制药已经成为国内外投资者关注的投资热点之一,Novonodisk、GSK、Eli Lilly、Astrazeneca、Roche等的研发中心已投入运行,Pfizer、J&J、Novartis也正在或已宣布在国内筹建研发中心。国内企业也不甘落后,例如天坛生物在亦庄新生产基地项目投资26.7亿元兴建生产基地,修正医药科技产业园、微谷生物新型疫苗产业基地等项目也相继开工。

  提升国内生物制药产业品质,从改善生物制药行业周边生态开始。改善生物制药行业所处法律环境,在加强知识产权保护的同时,尽快研究通过中国版生物仿制药审批通道,为国内高端仿制药发展扫平道路。加大对专利等侵权行为的惩罚力度,这不光有助于提高企业和个人的创新积极性,也有助于提高基础研究成果的商业价值,加速其产业化进程。在严格知识产权保护的同时,对仿制药审批通道予以简化,降低仿制药审批成本,便于仿制药在专利到期后可以较快的速度上市。

  加强对生物制药产业链的监管的整合,改变目前各个环节互相分割的监管现状。目前新药前期基础研究归科技部管理、专利申请归知识产权局管理、试验医院归卫生部管理、新药审批归药监局管理,往往导致监管效率低下。应尽快建立横跨各部门的数据分享机制,效仿美国FDA和专利局之间分享专利数据库,降低各部门政策打架的概率。

  为创新型企业提供多样的融资渠道。搭建企业间合作平台,鼓励合作共同进行新药研发。鼓励外资参与国内生物制药行业,鼓励跨境合作;优先考虑来自新加坡/台湾/香港等在生物科技研究方面领先、但本土市场无法支持其产业化国家和地区的投资。

  可以借鉴新加坡、韩国等发展生物产业经验,实现由政府推动的生物产业赶超计划。新加坡在2000年开始将生物制药作为国家发展的重点支柱产业,短短十年间,新加坡已经吸引百余家生物制药企业、30多个研究机构,产值约千亿人民币。新加坡经验可以简单总结为“先筑巢后引凤”,在加强国内产业软硬件环境之后,再利用自身东南亚“窗口”地位吸引先进生物制药厂家进入。

  新加坡的“先筑巢后引凤”发展战略

  “筑巢” 软件环境 1. 严厉的知识产权法规:新加坡的专利法比中国的多出12个章节,对侵权细节和罚则做出非常具体的规定

  2. 完备的技术和伦理监管:2001年将卫生部下属的与药品监管相关的五个专职机构合并成立健康科技局(Health Science Authority)

  3. 低税率:例如为创业企业提供10%的税收抵免(tax credit),并为相关天使投资人提供3%的税收优惠

  4. 利用IT优势发展生物制药辅助性尖端科技,如生物显像(bio-imiging)、表型分型(phenotyping)等等

  硬件环境 1. 三年内建设了建筑面积20万平方米工业园Biopolis,低价吸引企业和研究机构进驻

  “引凤” 1. 新加坡30余家治疗机构完全对外开放,制药企业在健康科技局的监督下每年在新加坡进行约250项临床试验

  2. 为相关人才进出新加坡提供便利,并在大学设立奖学金促进人才培养

  3. 目前,GSK、先灵葆雅等不仅将研发工作转移至新加坡,也把生产环节中技术含量较高的过程研发项目转移至新加坡进行

  数据来源:三星经济研究院整理

  韩国经验:政府推动,善用国内优势寻找突破口。1994年韩国政府提出“生物技术2000”计划,之后七年内韩国生物产业增长了20倍。2000年,韩国政府出资成立生物技术产业化中心(KBCC),成为韩国第一个获得cGMP认证的CMO,获得Novartis、Pfizer等公司的订单,09年KBCC管理权被转交给Binex。2006年韩国政府通过“生物展望2016”,计划用150亿美元在10年内重点扶持韩国生物产业较具备竞争优势的环节,同时帮助企业加强研发、并将产品进入国际市场。预计韩国年2011底将出台生物仿制药审批办法,这势必加快韩国生物制药产业发展。

  需要注意的是,目前中国生物制药产业常常被“重磅炸弹”情结所困扰,对于国内生物制药产业有一些不切实际的想法。国内的生物制药企业、研究机构、主管单位等均存在不同程度的“重磅炸弹”情结,将其视为国内生物制药产业取得突破进展的标志。目前全球125种“重磅炸弹”药物的销售占全球医药总销售额的约1/3,其中Pfizer的降胆固醇药物Lipitor 2006年创下年销售128.86亿美元的世界纪录 。这些药物成为制药公司重要的利润来源,也是鼓舞制药产业持续加大新药研发力度的动力来源,也被很多人视为中国制药行业未来的突破口 。

  就目前中国生物制药产业及周边生态系统的现状来看,还不具备培育“重磅炸弹”药物的条件。基础研究薄弱,因此新药研发往往针对已知的靶标,很难发现可以大幅提升治疗效果的新药,而此类药物才有成为“重磅炸弹”的可能 。生物药价格不菲,其中的“重磅炸弹”往往是昂贵的单抗类药物,进入医保药品目录的可能性非常小,单纯依靠国内市场培育“重磅炸弹”几乎不可能。

  而国内销售终端不成熟,即便出现疗效卓著的本土新药也必须借助跨国巨头的销售网络进行销售,势必削弱此类药物的盈利能力。即便是在国内市场,由于知识产权保护的环节还跟不上,很难保证本土“重磅炸弹”不被迅速仿制最终血本无归。由此可见,打好生物制药产业的发展基础比寻求短期起效的“重磅炸弹”要重要得多。 

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