首张人类骨骼基因开关功能图谱发布，为理解人类骨关节炎高发提供演化层面证据

日本京都大学人类生物学高级研究所等机构在最新一期《自然》上公开了首张“人类骨骼基因开关”功能图谱，研究显示人类演化过程中软骨维持分子糖胺聚糖（GAG）明显减少，为理解骨骼成型以及人类骨关节炎高发的原因提供了演化层面的证据。

研究团队将超过1.5万人的基因组与139只大型类人猿进行比较，这些类人猿包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩，从中筛选出约570万个仅沿人类谱系出现的变化。

随后，团队在培养软骨细胞中开展“大规模平行报告基因分析”（MPRA），这种技术可同时检测数十万段调控序列的活性，最终筛出约1.5万个会切实改变基因活性的人类特有变异。

为排除培养条件的差异，团队将人类和大猩猩的诱导多能干细胞融合成“跨物种杂交细胞”，再诱导为可形成骨和软骨的祖细胞，使两套染色体处于同一细胞内以便直接比较其活性。

实验结果显示，最突出的通路是GAG相关基因。GAG是细胞外基质的主要成分，类似于软骨中的保水海绵，既含水又负责保持结构弹性。在杂交细胞中，多条GAG基因在人类染色体上的活跃度低于大猩猩。

关节组织测定与细胞实验结果一致。团队检测了人类与其他大猿的肘部和膝部组织，发现其他大猿的GAG含量波动不大，而人类仅为其四分之一到三分之一。据此判断，部分增强子演化后下调了GAG相关基因表达，使软骨保水支撑物质减少。

这一变化既参与了人类骨骼特征的形成，也使关节更不耐磨损，为人类骨关节炎高发提供了演化层面的线索。

研究团队表示，该图谱的价值不限于骨骼，今后还可用于脑、皮肤等组织，从细胞上找到“哪段DNA真正影响功能”的证据，也为人类专属疾病风险研究提供了新的路径。

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